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药物设计学

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举例说明非经典的电子等排体。

正确答案: “酯基倒置”,-COOR与-OCOR基团等排
镇痛药哌替啶(度冷丁)是哌啶羧酸的酯化物。而安那度尔是哌啶醇的酯,两者具有相似的溶解度,药效学相同,但酯基倒置后,后者的镇痛作用比前者增强了15倍。
M胆碱受体激动剂
槟榔碱是中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂,其酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置换,仍然保持强效M受体激动作用。
羟基与甲磺酰氨基的变换
羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体,因此在作等排体变换时,应考虑到这两种不同的键合能力。酚羟基具有弱酸性,磺酰氨基也有弱酸性,而且都有形成氢键的能力,这是它们的共性。
α受体的激动剂
去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代,尽管所得化合物无酚羟基,但仍具有α受体的激动作用。两者的pKa分别为9.6、9.1,提示:该酸性基团对激动α受体起重要作用。
β受体拮抗剂:异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代,分别得到β受体拮抗剂索特瑞醇、索他洛尔,口服吸收迅速,生物利用度高,毒性小,同时,因为甲磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活,因而延长了作用时间。两者均用于抗心律失常和抗高血压。
沙丁醇胺(舒喘灵)
将儿茶酚的间位羟基变为羟甲基,降低了O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活作用,舒张支气管平滑肌,用作平喘药。
将沙丁醇胺的苯环变为等排体吡啶环,成为选择性的β2激动剂吡布特罗,为吸入性平喘药(平喘疗效优于沙丁胺醇)。
四氮唑是羧基的生物电子等排体,二者酸性相近,但四氮唑在体内代谢稳定,且对胃肠道刺激较小,因此经常以其作为羧基的电子等排取代,出现在多种结构类型的药物修饰中。
非甾体抗炎药氟芬那酸(2-134)和甲氯芬那酸(2-135)分子中的羧基,用电子等排体四氮唑替代而成的相应化合物(2-136)和(2-137)也具有很好的抗炎活性,对胃肠道刺激较小。
答案解析:
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